CAR-T是通過基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T細(xì)胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T 細(xì)胞，再將其回輸入患者體內(nèi)用以攻擊癌細(xì)胞。
CAR-T與DC-CIK同為細(xì)胞免疫治療技術(shù)，“但CAR-T的技術(shù)門檻遠(yuǎn)高于DC-CIK。”上海吉凱基因科技公司總經(jīng)理余學(xué)軍解釋，兩者的差別在于DC-CIK僅是細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，而CAR-T還包含基因工程技術(shù)，涉及基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細(xì)胞制備兩個問題。
根據(jù)治療流程，CAR-T細(xì)胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節(jié)：一是用于制備CAR-T細(xì)胞的基因修飾載體的生產(chǎn)，即生產(chǎn)CAR慢病毒載體；二是CAR-T細(xì)胞的制備和應(yīng)用，包括采集患者的免疫細(xì)胞、體外細(xì)胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴增和回輸?shù)戎苽浜椭委煛?/span>
從兩者的治療效果看，余學(xué)軍表示：“DC-CIK是非特異性的殺傷，沒有靶標(biāo)；CAR-T具有特異性的靶向作用，療效不同。”
楊建民將CAR-T技術(shù)定位于治療惡性腫瘤的有效手段之一?！跋扔没煹确椒⑺来蟛糠职┘?xì)胞，針對剩余頑固的，對化療、放療耐藥性強的癌細(xì)胞，再用CAR-T療法?！彼瑫r強調(diào)，“不同的治療手段需要相互配合，才有更好的效果，同時也可以降低CAR-T療法的風(fēng)險和副反應(yīng)。”但這一技術(shù)也存在副作用，“最常見的是發(fā)燒?！睏罱窠忉?，“治療過程中會釋放出很多殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子，其副作用通常表現(xiàn)為發(fā)燒、低血壓等，目前都有辦法應(yīng)對?！?/span>
由于T細(xì)胞來源于血液系統(tǒng)，因此目前CAR-T主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病，該病80%來源于B淋巴細(xì)胞的病變，目前使用最多的抗原靶點是B淋巴細(xì)胞 CD19抗原。隨著不同腫瘤細(xì)胞特異性靶點的不斷被發(fā)現(xiàn)，未來 CAR-T 療法將逐步擴展到其他腫瘤的治療。
楊建民介紹，以上海長海醫(yī)院血液科為例，CAR-T技術(shù)在難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗中，已經(jīng)治療的14例患者都得到了不同程度的控制，其中，12例急性淋巴細(xì)胞白血病患者達到完全緩解，2例淋巴瘤患者癥狀穩(wěn)定，至今無一例病人因嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。
“患者最早來源于我們醫(yī)院的病人，在化療和干細(xì)胞移植都無法緩解的時候，選擇入組CAR-T細(xì)胞免疫治療，這些病人均為免費治療。”楊建民補充。
商業(yè)探索
長海醫(yī)院14例患者免費治療的原因在于，目前國內(nèi)CAR-T療法僅限于臨床研究，尚未有臨床治療獲得批準(zhǔn)。換言之，“現(xiàn)在還沒有醫(yī)療機構(gòu)和企業(yè)能夠打著CAR-T療法的旗子來賺錢?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士表示。
此前，國內(nèi)細(xì)胞治療企業(yè)主要的經(jīng)營模式是與醫(yī)院合作，由醫(yī)院提供臨床平臺和患者，企業(yè)提供技術(shù)和免疫細(xì)胞制劑，所獲收入雙方分成。隨著衛(wèi)計委叫停醫(yī)院科室外包項目，這一模式基本中止。
而根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，以CAR-T為代表的細(xì)胞免疫治療市場化雖然相對落后，但未來市場空間依然巨大。到2020年，國內(nèi)將每年新增300萬腫瘤患者，以10%的患者采用細(xì)胞免疫療法、單人每年平均治療費用5萬元計算，國內(nèi)細(xì)胞治療市場規(guī)模約為150億元。
目前國內(nèi)已有多家企業(yè)與醫(yī)院合作開展CAR-T技術(shù)臨床研究，并探索其市場化道路。
上海長海醫(yī)院與吉凱基因除了共同開展CD19-CAR-T治療“難治復(fù)發(fā)白血病”外，還共同申請了CD123-CAR-T細(xì)胞臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的上海市產(chǎn)學(xué)研醫(yī)項目。
楊建民表示：“我們與吉凱基因的合作是逐漸深入的，開始只是購買病毒，之后慢慢切入產(chǎn)學(xué)研合作?！?/span>
據(jù)吉凱基因出示的數(shù)據(jù)，上海吉凱基因化學(xué)技術(shù)有限公司成立于2002年，建有國內(nèi)最大的慢病毒文庫；發(fā)現(xiàn)數(shù)百個在特定腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用的候選靶標(biāo)基因；擁有實驗研究場地8000平方米、SPF級實驗動物房及近1200平方米cGMP車間。
該公司又于2013年9月，創(chuàng)建全資子公司上海吉凱基因科技有限公司，布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療，為國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)、科研院所和制藥企業(yè)提供細(xì)胞治療用產(chǎn)品和服務(wù)。
楊建民表示，選擇吉凱基因作為合作伙伴，是看中其慢病毒和細(xì)胞制備GMP車間，并且在CAR-T細(xì)胞的制備上有一整套的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，確保了臨床試驗中使用的CAR-T細(xì)胞的安全性。
“許多之前做DC-CIK的公司也想轉(zhuǎn)型做CAR-T，但沒有相應(yīng)資質(zhì)。DC-CIK最大的問題不是收費而是療效?！睏罱癖硎?，判斷一家公司的資質(zhì)，除了研發(fā)團隊、管理資質(zhì)、制造車間等因素外，最重要的是看其之前的基礎(chǔ)研究結(jié)果。
但他同時表示，目前都是沒有收獲的付出。醫(yī)生擔(dān)驚受怕、企業(yè)沒有利潤回報，這是不科學(xué)的。
楊建民希望，相關(guān)部委出臺醫(yī)院、公司的準(zhǔn)入制度，包括監(jiān)管和合理的收費標(biāo)準(zhǔn)，“這樣醫(yī)生才知道能做什么，企業(yè)才知道不能做什么。”
推動監(jiān)管
國內(nèi)對細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管，經(jīng)歷了主管部門從原食藥監(jiān)到原衛(wèi)生部的變動，也經(jīng)歷了監(jiān)管類別從藥品到醫(yī)療技術(shù)的轉(zhuǎn)變。
2003年，原食藥監(jiān)局發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》；2005年底，免疫治療的管轄權(quán)轉(zhuǎn)到原衛(wèi)生部，從藥品管理變?yōu)榕R床技術(shù)管理。2009年，原衛(wèi)生部公布了《首批允許臨床應(yīng)用的第三類醫(yī)療技術(shù)目錄》，“自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)”被納入其中，細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用迅速鋪開。
2015年7月，國家衛(wèi)計委下發(fā)通知取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，隨后“魏則西事件”發(fā)生。
余學(xué)軍認(rèn)為，“魏則西事件”是國內(nèi)細(xì)胞免疫治療行業(yè)自身一些問題的集中爆發(fā)，也突顯了整個產(chǎn)業(yè)鏈內(nèi)缺乏行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，更缺乏政府監(jiān)管。
楊建民表示，“魏則西事件帶來的正面效應(yīng)是，淘汰了那些只想賺錢而沒有資質(zhì)的公司和機構(gòu)。市場上幾乎50%-60%的公司認(rèn)為CAR-T和CIK差不多，不但沒有任何研究基礎(chǔ)，對安全性也沒有認(rèn)識?！?/span>
余學(xué)軍建議，CFDA和國家衛(wèi)計委監(jiān)管上應(yīng)對CAR慢病毒載體的生產(chǎn)企業(yè)實行備案制，并實行GMP生產(chǎn)管理認(rèn)證；對于CAR-T細(xì)胞制備過程可參考國家出臺的《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》實施；關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)臨床研究和未來應(yīng)用的監(jiān)管，建議按照衛(wèi)計委《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》規(guī)定，進行申報和審批。
“不能止步不前，細(xì)胞免疫治療仍是有可能攻克癌癥的新技術(shù)，需要企業(yè)構(gòu)建技術(shù)門檻和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)管部門也要與時俱進，從‘一刀切式’監(jiān)管向‘互動式’轉(zhuǎn)變。”余學(xué)軍說。
